Разнообразие амилодных фибрилл при болезни Альцгеймера

Образование амилоидных фибрилл является характерной чертой нейродегенеративных заболеваний, к каким относится, например, болезнь Альцгеймера. Исследователи из Германии и США приводят свидетельства в пользу того, что в тканях как людей, так и животных, страдающих от Альцгеймера, эти фибриллы могут принимать несколько четко различающихся трехмерных форм.

в тканях человека и животных. (Рисунок из Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201511524)

При неправильном свертывании белка, он, как правило, разрушается на безопасные олигопептиды и отдельные аминокислоты с помощью протеолитических ферментов клетки. Однако в определенных патогенных условиях некоторые белки или полипептидные цепочки могут формировать агрегаты, слипающиеся в очень стабильные фибриллы, которые не по зубам ферментам-протеолитам. Такие фибриллы, в частности, можно обнаружить в мозговой ткани пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера. В лаборатории уже было показано, что подобные агрегаты могут различаться морфологией – обладать различной длиной, толщиной и строением региона, в котором они переплетаются, однако до недавнего момента не было понятно, характерно ли такое различие морфологий для обычной биологической ткани. Группа исследователей, работающих под руководством Маркуса Фэндриха (Marcus Fändrich) из Университета Ульма, изучила экстракты из тканей животных и людей, страдающих различными формами амилоидоза, и показала, что и в живой ткани морфология белковых фибрилл различается. Результаты исследования могут оказаться полезными для разработки различных типов лечения амилоидозов.

В общем случае амилоидные фибриллы можно детектировать по связыванию с красителем и с помощью специальных спектроскопических методик, которые позволяют отследить правильное скручивание белков. Вместе с тем, этих методов может оказаться недостаточно для того, чтобы различать между собой разные морфологии фибрилл. Как отмечает Фэндрих, такой полиморфизм может быть неразличим для спектральных методик и требует подходов, связанных с исследованием отдельных частиц. Для изучения фибрилл исследователи решили использовать электронную микроскопию.

Исследователям удалось выделить и изучить амилоидные фибриллярные структуры из настоящих тканей, пораженных амилоидозом. Первые два образца были извлечены из сердец двух человек, страдающих так называемым легкоцепочечным амилоидозом (light-chain amyloidosis). Было обнаружено, что для фибрилл проявляется два типа морфологий – фибриллы со строением типа I тоньше, а агрегаты с морфологией типа II представляют собой переплетенные структуры, в которых при исследовании переплетение белков дает более разрешенную картинку. Такие же результаты получены для пациента, страдающего транстиреин-амилоидозом (transthyretin-amyloidosis), а также для образцов, выделенных из тканей козы и мыши. На основании результатов исследования Фэндрих делает вывод о том, что амилоидные фибриллы могут значительно различаться своей трехмерной архитектурой.

Обнаружение патогенного полиморфизма амилоидных фибрилл, наблюдаемого для одного пациента, очень важно, так как оно может оказать существенное влияние на разработку персонифицированных медицинских подходов: поскольку в организме пациентов может образовываться несколько типов фибрилл, лечение образования только одной полиморфной модификации может оказаться неэффективным.

 Источник: Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201511524

http://www.chemport.ru