Разработка лекарств в ИИХР

Лаборатория компьютерного моделирования занимается компьютерным дизайном молекул, построением фармакофорных гипотез, исследованиями лиганд-рецепторного взаимодействия, а также использованием полученной информации для виртуального скрининга библиотек химических соединений с использованием методов трехмерного молекулярного моделирования. Лаборатория оснащена современными компьютерными системами, работающими на платформах Windows и Silicon Graphics.

Лаборатория методов анализа данных занимается разработкой и применением специальных методов анализа мультипараметрических данных (QSAR-моделирование, нейронно-сетевой анализ, снижение размерности многомерных пространств и пр.) с целью рационального отбора соединений и генерации новых химических структур на стадии планирования синтеза.

Лаборатория систем управления базами данных занимается разработкой и поддержкой специальных программных систем, предназначенных для хранения, обработки и управления структурными базами данных соединений, а также базы данных коллекции химических соединений (свыше 8 млн структур).

Основные направления деятельности лабораторий органического синтеза включают:

• Высокопроизводительный твердо- и жидкофазный синтез органических соединений;
• Реакции под действием микроволнового излучения;
• Металлоорганическая химия и химия гетероциклов;
• Синтез, разделение и идентификация оптически активных соединений;
• Разработка современных методик органического синтеза;
• Разработка лабораторных регламентов на производство фармацевтических субстанций;
• Пилотно-промышленный синтез реактивов, полупродуктов, фармацевтических субстанций;
• Реакции под давлением, каталитическое гидрирование;
• Препаративная флеш-хроматография

Лаборатории оснащены самым современным оборудованием, позволяющим проводить химические процессы практически любой сложности. В них присутствуют как простые и уже давно используемые учеными всего мира приборы и аппараты, так и сложнейшие современные автоматизированные системы, с помощью которых можно при минимальном участии человека проводить разнообразные процессы органического синтеза.

Микроволновые реакторы INITIATOR фирмы BIOTAGE, предназначены для автоматизации проведения химических превращений в интервале температур 40-250°С (2-5°С/сек) и давлении до 20 атм. Высокотехнологичные разработки, положенные в основу данного оборудования обеспечивают безопасное, воспроизводимое и масштабируемое осуществление многообразных превращений органических соединений как в гомогенных, так и гетерогенных условиях. Использование подобного оборудования для микроволнового синтеза, позволяет увеличивать скорость реакций в десятки-сотни раз, что многократно ускоряет научную работу по созданию новых химических соединений.

Градиентные флеш-хроматографические системы BIOTAGE, комплектующиеся коллекторами фракций и УФ-детекторами, автоматизируют и существенно облегчают процессы выделения и разделения биологически активных веществ, а также позволяют проводить пилотно-промышленные процессы очистки субстанций и химических соединений.

Высокоэффективные выпарные системы, разработанные фирмой GENEVAC специально для фармацевтических научно-исследовательских лабораторий, позволяют проводить одновременное удаление растворителей из более, чем 1000 микропробирок с абсолютно разными химическими веществами.

В отделе органического синтеза имеется подразделение лабораторного производства реактивов и полупродуктов, а также лаборатория для производства малых партий субстанций фармакопейной чистоты, построенные и оборудованные в соответствии с международными стандартами GMP.

Химические реакторы «СHEMGLASS», которыми оснащено данное подразделение, позволяют проводить пилотно-промышленные химические процессы с объемом реакционной массы более 30 литров, при температурах до 120 0С и давлении до 10 psi. В лабораториях отдела используются роторно-пленочные испарители максимальной загрузки 20 литров, а для разделения взвесей и суспензий применяются охлаждаемые центрифуги производительностью до 3кг с частотой вращения ротора до 10000 об/мин.

В отдельной лаборатории укомплектованной стальными реакторами фирмы PARR, возможно проводить процессы под давлением до 350 атм., температуре до 350 0С и объемом реакционной массы до двух литров. В основном, лаборатория используется для каталитического гидрирования водородом.

В лаборатории высокопроизводительного синтеза на твердой фазе для синтеза комбинаторных библиотек гетероциклических соединений используется технология, изначально применявшаяся для синтеза пептидов. Во многих случаях она позволяет повысить эффективность синтеза в десятки раз.

Наличие собственных патентованных разработок в области высокотехнологичного оборудования для комбинаторного синтеза – уникальный мультиреакторный синтезатор COMBISYN – позволяет проводить до 12 типовых органических реакций одновременно. Не имеющий аналогов в индустрии, COMBISYN защищен российским и международным патентами (WO 02/087740 A1 и патент РФ 2183135).

Лаборатория аналитических исследований занимается исследованиями структур и подтверждением качества синтезированных соединений.

Лаборатория располагает широким набором аналитических приборов и средств, обеспечивающих комплексный контроль качества исследуемых образцов соединений: шесть автоматизированных LCMS-систем, включающих: Analytical HPLC Shimadzu SCL10Avp, автосамплер Gilson 215, ELSD Sedex 75 и масс-спектрометр PE SCIEX API 150, которые обеспечивают проведение анализа многокомпонентных смесей органического происхождения с производительностью до 30000 анализов в месяц.

Лаборатория аналитических исследований имеет в распоряжении современные системы препаративной очистки органических соединений: PrepHPLC Shimadzu LC8A, Varian PrepStar 218 и Varian PrepStar SD-1. Данные технологические системы позволяют проводить выделение целевых компонентов из многокомпонентных смесей в количествах от 5 мг с чистотой более 98%.

Два современных ЯМР спектрометра BRUKER AVANCE DPX 300 и DPX 400 с программным обеспечением TOPSPIN позволяют в режиме экспресс анализа получить исчерпывающую информацию о химической структуре веществ, а также с достаточной точностью оценить их чистоту. Высокая производительность этих приборов позволяет анализировать более 1000 образцов в сутки.

Лаборатория высокопроизводительного скрининга занимается тестированием активности химических соединений на различных биологических мишенях (киназы, протеазы и другие типы ферментов, ионные каналы, мембранные рецепторы различных классов). Скрининг ведется как на клеточных моделях, так и на очищенных рекомбинантных белках, в зависимости от типа эссея. Оборудование лаборатории позволяет тестировать до 10 тысяч соединений в день.

Оборудование лаборатории: рабочие станции высокопроизводительного скрининга BIOMEK 2000, NX, FX, многофункциональные ридеры для работы с 96/384-луночными планшетами позволяют измерять оптическую плотность, люминесценцию, различные виды флуорецсценции: Beckman DTX-880, VICTOR2V, Victor Light, Tecan M200, Tecan M1000, FLIPR Tetra, мультиплексный ИФА MagPix Luminex, проточный цитометр Guava EasyCytePlus, ПЦР в реальном времени StepOnePlus.

Энзиматические эссеи

• Возможность исследовать влияние веществ на активность киназ, протеаз, деацетилаз
• Различные платформы: ADPHunter ®, ADPGlo®, Z-lyte®, ELISA, AlphaScreen®, Fluor-de-Lys®
• Панель селективности на 20+ киназах
• Возможность трансфера/разработки и валидации новых эссеев
• Проведение скрининга веществ, до 10.000 веществ в день
• Определение параметров IC50, Ki, Km

Клеточные эссеи

• Возможность получения стабильных клеточных линий с суперэкспрессией исследуемых мишеней или работа с временными трансфекциями
• Различные платформы для поиска агонистов и антагонистов GPCR рецепторов:
• Измерение уровня внутриклеточного кальция – FLIPR Tetra платформа
• Измерение уровня внутриклеточного сАМР – LANCE®  платформа
• PathHunter® β-Arrestin платформа
• Панель из ~20 GPCR рецепторов
• Фенотипические эссеи:
• Оценка влияния исследуемых веществ на репортерные гены под контролем различных регуляторных элементов (RE – response element)
• Цитотоксичность/Пролиферация клеток:
• Панель 50+ клеточных линий из американской коллекции клеточных культур (АТСС)
• Платформы: CellTiter-Glo®, Alamar Blue, BrdU, ViaCount
• Изучение апоптоза:
• Проточный цитометр Guava EasyCyte Plus
• Окраска клеток Annexin V
• Определение активности каспаз с помощью эссея MultiCaspase
• Определение фрагментации ДНК с помощью эссея TUNEL
• Определение параметров EC50, IC50, Ki

Другие возможности

• Мультиплексный ИФА:
• Технология Luminex xMAP®
• Система Magpix позволяет определять единовременно до 50ти мишеней в одном образце
• Прекрасный диагностический инструмент для определения биомаркеров различных заболеваний, цитокинов, хемокинов, ростовых факторов и т.д.
• Огромный выбор аналитов (~900), специфичных как к людям, так и животным (мыши, крысы, собаки, обезьяны, свиньи)
• Возможность «собрать» панель мишеней под собственные потребности
• ПЦР в реальном времени
• StepOnePlus®
• Возможность трансфера/разработки и валидации методики определения экспрессии исследуемых генов/биомаркеров
• Иммуноблоты и ИФА анализ
• Определение экспрессии различных белков с помощью иммуноблотов и иммуноферментного анализа

Лаборатория биоаналитики занимается изучением фармакокинетики и биодоступности химических соединений при доклинических и клинических исследованиях новых лекарственных препаратов, а также исследованием биоэквивалентности препаратов-дженериков. С этой целью проводится анализ лекарственных веществ в биологических жидкостях и тканях.  Разработка и валидация биоаналитических методик выполняется в соответствии с принципами GLP и требованиями FDA/EMA.  Расчет основных фармакокинетических параметров проводится с использованием программного обеспечения Phoenix™WinNonlin® (Pharsight Corp.).

Оснащение лаборатории включает систему высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией Agilent 1290 - QTrap 5500 (AВ Scieх, USA), позволяющей проводить анализ исследуемых соединений в биообразцах с высокой точностью, селективностью и чувствительностью.

Лаборатория также выполняет in vitro тесты  АDME-Т, необходимые при доклинической разработке лекарственных кандидатов, и характеризующие ключевые фармакокинетические процессы (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция) и токсичность:

- растворимость;

- липофильность (LogD);

- пассивная проницаемости через клеточные мембраны и активный транспорт с участием P-гликопротеинов с использованием клеток Сасо-2;

- связывание с белками плазмы крови;

- метаболическая стабильность в микросомах печени человека и животных;

- идентификация метаболизирующих ферментов цитохромов CYP450;

- идентификация метаболитов лекарственных веществ;

- ингибирование CYP450;

- индукция CYP450 в гепатоцитах;

-изучение связывания с K+ионным каналом hERG для предсказания риска кардиотоксичности (платформа Invitrogen® PredictorTM hERG);

- изучение мутагенности (тест Ames).

Лаборатория экспериментальной фармакологии занимается изучением специфической фармакологической активности и безопасности разрабатываемых лекарственных средств на различных видах животных – мышах, крысах, морских свинках и кроликах. АО «ИИХР» располагает современным виварием, который позволяет проводить исследования на животных SPF статуса (specified pathogen free), в том числе иммунодефицитных животных.  Исследования проводятся в соответствии с требованиями Надлежащей Лабораторной Практики (GLP, Good Laboratory Practice). Гуманное обращение с животными в АО «ИИХР» контролируется комиссией по Биоэтике (IACUC).

Виварий  спроектирован и построен в соответствии с концепцией организации чистых помещений «барьерного» типа, что позволяет поддерживать SPF статус экспериментальных животных. Помещения оснащены приточно-вытяжной вентиляцией, воздух проходит тройную систему очистки. В зоне работы с животными поддерживается положительное давление воздуха относительно коридоров. «Чистые» и «грязные» потоки разделены с помощью двухкоридорной планировки помещения. Для прохода в виварий сотрудники проходят через санитарный шлюз и полностью переодеваются в чистую одежду. Все материалы, включая клетки, корм, подстил и т.д., попадают в чистую зону после стерилизации в проходном автоклаве. В виварии поддерживаются и постоянно контролируются стандартные климатические параметры окружающей среды (температура, влажность, воздухообмен). Предусмотрена система резервного питания, которая в случае аварии способная обеспечить работоспособность вивария в полном объеме.

Лаборатория Экспериментальной Фармакологии оснащена современным высокотехнологичным оборудованием, что позволяет проводить исследования в соответствии с мировыми стандартами. Созданные условия и высокий профессионализм сотрудников АО «ИИХР» обеспечивают надежность и воспроизводимость результатов проводимых доклинических исследований. Лаборатория регулярно проходит аудиты международных фармкомпаний (проводит исследования для международных фармкомпаний)

Отдел логистики и закупок занимается обеспечением компании необходимым оборудованием, расходными материалами, реактивами, а также поставками продукции компании клиентам-заказчикам.